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子痫前期的预测标记分子

摘要:在预测标记分子的筛选和鉴定研究中,除了如上所述要对子痫前期进行适当的分型分析外,首先需要强调的是“预测”,意即在临床症状和体征出现之前即可检测到标记分子的变化。   如何有效地实现子痫前期的早期预测和/或诊断是子痫前期研究中的一个重大挑战。已有较多的研究显示,通过检测孕妇外周血中特定因子的变化来预测子痫前期的发病风险是可行的。而且,某些因子的变化对于诠释子痫前期发病机制具有较好的价值。因此,从血浆中筛查子痫前期预测标记分子是本领域研究的一个热点。迄今已有报道的子痫前期外周血中的预测候选分子很多,例如血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)、胎盘来源生长因子(placentalgrowthfactor,PlGF)、可溶性VEGF受体-1(sFlt-1)、可溶性转化生长因子(transforminggrowthfactor,TGF)-β辅助受体(sEndoglin)、激活素A、抑制素A、人绒毛膜促性腺激素、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、妊娠相关血浆蛋白-A、胎盘素13、胎盘血红蛋白、α1-微球蛋白、可溶性HGF受体、瘦素、Ⅰ型胰岛素样生长因子、促肾上腺皮质激素释放因子、促肾上腺皮质激素释放因子结合蛋白、ADAM12、P选择素、肾上腺皮质激素以及Ⅰ型血管紧张素Ⅱ受体自身抗体等[13]。伴随着蛋白质谱等技术的飞速发展,子痫前期生物标记分子的数量也在日益增加。   在所发现的标记分子中,与血管生成相关的VEGF、PlGF、sFlt1和sEndoglin等分子的研究较多,已经成为广为接受的重度子痫前期的生物学标记物。sFlt-1是Flt-1基因的选择性剪切产物,它能结合配体PlGF或VEGF,但由于缺乏胞内的激酶片段,因而可以发挥阻断PlGF和VEGF促血管生成的作用。与正常妊娠相比,子痫前期患者外周血中sFlt-1水平显著增高,而PlGF水平下降,这一变化可出现于临床症状出现前5周。sEndoglin也可通过结合TGF-β1或TGF-β3,阻碍配体的促血管生成作用;在子痫前期患者表现为临床症状出现前9~11周,外周血中sEndoglin水平即较正常妊娠者显著上升,其变化在HELLP综合征患者中表现尤为显著[14-15]。上述结果得到较多研究的证实,且研究提示PlGF/sEndoglin和(sFlt-1 sEndoglin)/PlGF的比值或PlGF水平结合子宫动脉搏动指数能更加有效地预测子痫前期的发生风险。然而值得注意的是,包括这些血管生成相关因子在内的所有已知标记分子,其预测子痫前期的特异性和准确性仍有待进一步证实。   在预测标记分子的筛选和鉴定研究中,除了如上所述要对子痫前期进行适当的分型分析外,首先需要强调的是“预测”,意即在临床症状和体征出现之前即可检测到标记分子的变化。因而需要进行前瞻性的实验设计,分析候选标记分子在妊娠早、中期血或尿甚至羊水中的变化情况。在临床症状和体征出现前越早发生改变的标记分子,其“预测”意义越大,同时也与疾病的分子机制有更密切的关联。   其次需要关注的是标记分子的疾病特异性。这就不仅要分析候选分子在子痫前期不同亚型患者中的变化,还需要明晰相关分子与其他妊娠疾病的关系。譬如有研究表明,PlGF、sFlt-1和sEndoglin在孕妇外周血中的变化更多地与FGR有关,而与是否发生子痫前期无关,提示它们可能只是胎盘发育障碍的标志[16-18]。最近的meta分析也表明,sFlt-1预测子痫前期的价值仍有待商榷[19]。因此,将其他妊娠疾病病例纳入研究队列,综合进行比较分析,才能确定候选标记分子是否为子痫前期特异的。   除了上述的蛋白/多肽类候选标记分子外,新近的研究也显示血浆微小RNA(microRNA,miRNA)有可能成为新的疾病预测标记。研究表明,孕妇血浆中miRNA水平比未孕妇女显著升高,这些miRNA很可能来源于绒毛滋养层细胞所释放的外泌体(exosomes),提示血浆miRNA有可能成为预测妊娠结局的特异标记物[20-21]。已有报道显示,子痫前期患者血浆中miRNA-210水平上升,miRNA-152、miRNA-376c、miRNA-195以及miRNA17-92基因簇中的多个成员水平下降[13,22]。miRNA的一个显著优势是稳定性强,不易受温度、酸碱度等外界条件的影响[23],因而对血标本贮存条件的要求不严苛。但是需要严格避免血细胞破裂并释放非特异性的miRNA,影响血浆miRNA检测结果。目前关于子痫前期血浆miRNA的数据还相对缺乏,主要是由于其丰度相对低,而现有检测手段的灵敏度和特异度还有待改进,不利于进行大规模样本的分析。但可以预见的是,利用血浆miRNA作为妊娠疾病的预测诊断标记物具有良好的应用前景。   毋庸置疑的是,任何一个标记分子预测价值的评估都需要在多种族、大规模的样本中进行大量的随机对照研究。搭建全球化协作平台已成为必然的发展趋势,而这一平台的重要内容之一是标本库和信息库的规范和良好的质量控制,以及生物样本和数据的高效共享机制。我国孕龄人口基数大,罹患子痫前期等妊娠疾病的患者众多,而我们与西方人群的遗传背景、生活方式、生育模式等均有很大差异,因此,建立基于中国人群的、规范的、大型妊娠疾病资源库,系统分析中国人群妊娠疾病发生发展的规律和高危因素,科学鉴定和评价标记分子预测子痫前期的价值,对促进本领域的发展具有深远意义。

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